aids 2012 特别报道之三：终结艾滋，利器何在
专题研讨会：艾滋病科学的前沿
本届大会的主题是“turning the tide(扭转潮流)”，会上听到最多也就是这句，几乎每位大会演讲者都会在他们的讲话中提到"turning the tide"。不过，所谓“工欲善其事，必先利其器”，激动人心的目标，如果没有了强有力的工具去实现，也就只能是沦为口号。对于艾滋病，药物、疫苗就是我们最重要的利器，也因此在每一届大会上，有关治疗方法的讨论总是重中之重。
7月23日下午，在美国国立卫生研究院院长dr.collins的主持下，几位世界上顶级的病毒学、临床医学和公共卫生领域的专家，共同就“艾滋病科学的前沿与发展”这一主题，与众多与会代表进行了一个小时的精彩讨论。7月24日，来自西班牙的著名免疫学家javier martinez-picado教授在大会发言，总结了hiv治愈研究，以及对未来的展望。我们这就来看看这群武林高手们怎么评价我们用以对抗hiv的武器研发现状和未来。
hiv疫苗
对于传染病，疫苗总是诸多疗法中最先被想到的。人们曾经对艾滋病疫苗研究充满了各种期待，然而至今为止，只有一种疫苗rv144在临床试验中被证明有可能预防hiv感染。但是，它的保护作用很有限，效果也受到广泛质疑。
为什么对于hiv，至今没有成功的疫苗？未来的疫苗研究，前景如何？
疫苗专家nabel教授列举了疫苗研究在科学上的难点，包括诱导产生中和抗体困难、hiv抗原表位突变频繁等。但他同时提到，近两年的hiv疫苗研究取得了很多进展：两年前，只有四种疫苗能够诱导人体产生广谱中和抗体（broad neutralizing antibodies ），但在最近的两年中，有100多种能够诱导广谱中和抗体的疫苗被研发出来。科学家们也在尝试用新的思路研发hiv疫苗，nabel说：＂（hiv疫苗研究）已经不再是在黑暗中摸索前行了＂。同时也有专家提到，今后应当在预防性疫苗和治疗性疫苗两方面投入同等的人力和财力。
暴露前预防（prep）
数周前，美国国家食品药品监督管理局（fda)批准口服truvada可以作为hiv感染的预防性药物用于健康人，从而使“暴露前预防”正式从研究的后台走向人群应用的前台。hiv“暴露”主要是指高危性行为。多个研究证实，健康人暴露前服用truvada可预防hiv感染，这是一个里程碑式的进展。truvada也因此成为首个被证实有效hiv预防药物。但是暴露前预防也带来许多问题，例如是否会增加危险行为？结果反而造成了hiv的传播？预防如果失败，会不会造成hiv对truvada耐药（truvada同时也是抗病毒治疗中使用最广泛的药物之一）？
临床专家eron教授提到，实际上，预防失败往往是因为忘了服用truvada，而不是服用之后再被感染。因此，将truvada作为预防性用药，通常不会导致耐药。他同时提到，注射药物预防感染也许更有效（不存在忘服的问题）。
根治hiv
已有的抗hiv药物，能够有效抑制病毒复制。但常规的长期治疗，不能完全清除hiv病毒，一旦停药，病毒就会卷土重来。所以，要达到根治hiv的目的，必须在常规联合抗病毒治疗之外，另辟蹊径。
根除hiv感染，意味着将hiv从身体中每一个被感染的细胞中清除出去。检验学上，要能实现病毒在体内完全检测不到，并实现免疫功能的完全康复。迄今为止，只有一名患者获得了严格意义上的根治，他就是著名的＂柏林病人＂。他感染hiv后患上了白血病，骨髓移植时意外的移植了对hiv具有天然免疫性的造血干细胞(ccr5是位于cd4细胞表面的一种分子，它是辅助hiv病毒进入细胞的一种重要结构，柏林病人接受的这份骨髓中，细胞没有ccr5，意味着有传染能力的hiv不会感染他)。这样，他就通过移植获得了一个对hiv免疫的免疫系统（替代了他自己原来的免疫系统）。从他接受骨髓移植到现在，5年过去了，他体内仍然没有病毒出现。
但是这种疗法十分危险、也难以在临床上大规模重复其疗效。因为对hiv天然免疫的个体非常稀有，找到合适的干细胞供体更难。同时，干细胞移植本身是一种极其危险的治疗，需要使用化疗、放疗，患者必须经历移植物抗宿主反应（gvhd）后才能获得新的免疫系统。由于有严重的副作用和并发症，这种移植手术的死亡率高达30%。
不过，从启发新思路和新方法的角度，从柏林病人的经验中，我们的确是开启了一条通向治愈的道路：虽然彻底根治hiv很难实现，但获得“功能性治愈”还是可能的。功能性治愈是这样一种状态：长期带极低病毒健康生存，不传播，免疫功能恢复，不需要服用联合抗病毒治疗。需要强调指出的一点是，功能性治愈虽然不等于从体内清除所有病毒，但不失为一种非常理想的健康状态。
迄今为止，科学家们对于如何达到功能性治愈提供了两种主要的思路，包括：1）干细胞治疗；2）清除hiv储存池。我们来看看这两条思路的进展以及科学家对它们的评价：
干细胞治疗
过去的两年，针对hiv的干细胞治疗研究引人注目。它的原理是：将患者体内的t淋巴细胞提取出来，通过锌指核苷酸酶敲除掉ccr5基因，再把这些对hiv免疫的细胞输回体内，用来替换原来的t淋巴细胞。
但eron教授对干细胞治疗泼了冷水：首先，过去几年，已经开始在临床应用了一种药物maroviroc来封闭ccr5，但是这种封闭ccr5的化学方法，并不能根除hiv。其次，现有的干细胞治疗并不能真正创建一个对hiv免疫的免疫系统：干细胞移植后，短期效果不错，但最终对hiv有免疫力的t细胞会慢慢消亡，患者依然需要使用抗病毒药物来抑制hiv的繁殖。
清除hiv病毒储存池:第一步已经迈出
hiv之所以很难根除，一个很重要的原因是hiv潜藏在储存池细胞中，这些静息的细胞不增殖，hiv也不会繁殖。现有的抗病毒药物只能作用于hiv增殖的过程中，对于此类静息的病毒无能为力。由这一生物学特点，我们得到了一个“引蛇出洞”的思路：何不用药物把储存池细胞激活，让它们大量释放病毒，然后抗病毒药物就能有用武之地？消灭了储存池中的病毒，就有望达到功能性治愈。
这样一来，我们得到了在这种抗病毒治疗策略下的第一个药物：virinostat。它是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，过去也并不是用于hiv治疗的药物，开发它的目的原本是用于白血病等血液性疾病的治疗。过去的1年中，它在hiv药物研究中脱颖而出，成为第一个比较安全的激活病毒储存池的药物。看起来，这虽然只是一小步，但却被很多国际知名科学家誉为通向功能性治愈的一个里程碑。
讨论会的最后，科学家们就2020年的艾滋病治疗可能达到的高度进行了展望：疫苗专家期待全新的治疗性疫苗能进入临床试验；临床专家则期待更安全高效的储存池激活药物能进入临床试验；公共卫生专家则期待，各国政府能持续投入大量资源，让每个人能受益于科学的新发现。
所有今天所讨论的这些全新武器，其中很多都还只是研究中的雏形，存在各种不足，然而，它们却是未来的希望所在：十年铸剑，一朝功成，hiv其无后乎！
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