南非低剂量司他夫定临床研究：科学研究引发艾滋病活动家抗议
编者按：最近，有关司他夫定的应用问题，在中国的艾滋病感染者社群和医疗界中引发了不少争议和关注。对患者而言，希望能得到最佳的治疗方案，对于国家和公共卫生体系而言，需要在兼顾公平和取得良好性价比的前提下提供艾滋病治疗服务。简单的说：1）tdf已经被证明具有显著的优势，应该作为一线用药选择；2）根据现有的、已经在国际科学期刊上发表的研究证据，d4t不宜作为一线药物。然而，是否d4t在艾滋病治疗中就不再具有任何价值？是否应该探索一种改良的替代方案？这样一些问题，是应该采用科学研究的方法来回答的。
事实上，即使是2010年被who推荐为用以替代d4t的选择之一的齐多夫定（azt），其自身也有相当高的不良反应发生率，有些甚至是致命的（严重骨髓抑制）。从长期用药角度来看，无论我们有多少种候选药物，对于特定的患者，寻找最佳治疗方案，依然是一个不小的挑战。药物不良反应的发生，是药物和机体相互作用的结果。药物的用法、用量、使用时间，以及患者的病情、自身特有的遗传、代谢背景，共同决定了不良反应是否发生。临床上，所谓“适应症”其实就是对上述复杂过程的一个概括描述。正因为如此，大多数药物即使通过前期临床试验，获得了上市销售、应用的资格，也还需要在使用过程中不断的进行研究，以发现上市前研究中可能发现不了的问题、改良应用方法。有时，上市后研究可以发现药物具有的潜在危害，而另外一些时候，上市后研究也能发现一些新的、潜在的优势。
此外，在艾滋病治疗方案选择上，经济因素是非常重要的影响因素（其实不仅是艾滋病，被列为公共卫生问题的重大疾病的治疗，都存在这样的问题。例如肿瘤治疗，现有的“理论上最佳方案”与“公共医疗保障体系所能负担的方案”之间，就存在巨大差异）。不可否认的一点是，整个卫生经济学的出发点就是“少花钱，办好事”。然而，怎样算事情办好了？怎样算钱花到合适的水平？这些问题的回答，只能基于科学研究的不断进步。例如，当前“个体化医疗”研究的最重要进展之一，就是期待通过综合使用更佳的技术手段，结合患者病情、遗传/代谢背景，对特定患者使用某种药物/治疗后的疗效、不良反应做出尽可能准确的预判，以便最大限度的提高疗效，同时节省治疗费用。从这个意义上讲，公共卫生政策的制定，归根结底是一个科学和技术问题
有鉴于此，我们编译这条新闻(主要内容依据知名的英国艾滋病教育机构aids map的报道，并参阅了有关专业文献)，供国内关注艾滋病治疗的相关人员参考。
2012年11月，在开普敦举办的首届南非艾滋病医师协会大会（southern african hiv clinicians society）上，一项启动不久的低剂量司它夫定（d4t）临床研究，引发了南非临床研究人员与艾滋病活动家之间的争论。
来自wits生殖健康与hiv研究机构（whri）的francois venter教授正在组织这个实验，他认为 “这是当前最重要的临床试验”，而来自无国界医生组织的eric goemaera医生则反对，并说该研究 “会建立一个双重标准”。
该研究引起了艾滋病社会活动家的激烈抨击。200名来自“治疗行动运动（treatment action campaign or tac)”的活动家穿着背部印有"拒绝d4t，马上淘汰它! "的t-恤聚集在大会门口抗议。tac的秘书长vuyeseka dubula说： “如果tdf是who推荐的并且在南非公共部门有供应，为什么我要放着最好的药物不用而去参加一个高毒性药物的研究？”dubula还提到d4t的依从性问题（tdf一天服用一次，而d4t是两次），以及发生脂肪代谢障碍后（外貌改变）的污名问题。
关于d4t的争议由来已久。d4t问世之初被批准的使用剂量是每次40mg，一天两次。但后来一个系统评价（循证医学的经典研究工具，采用统计学技术将相似的随机对照研究进行合并，了解旨在回答某一特定临床问题的同类研究的总体结果，在单个研究结果不一致时，有助于帮助研究者弄清事实现况）研究发现，每次服用30mg甚至20mg并不会影响药效，反而有降低副作用发生频率的趋势。在这些数据基础之上，世界卫生组织(who)于2007年修改了对d4t的推荐剂量，督促各国将使用剂量降低为30mg/次；但其2010年的新治疗指南，则指出由于d4t难以耐受的副作用，推荐将其淘汰，代之以齐多夫定（azt）或替诺福韦（tenofovir, tdf)。
d4t的副作用包括外周神经病（peripheral neuropathy)和脂肪代谢障碍(lipodystrophy),对于发生这些副作用的患者，可造成对其生活质量的严重损害。基于一项2012年发表在知名期刊《公共图书馆（plos one）》上的回顾性研究（数据来自于柬埔寨），显示常规剂量使用d4t（30mg，一日两次）相关的神经病变副作用，在治疗第一年发生率约7%，持续用药三年的累积发生率为16.6%。脂代谢异常发生率，在用药5年后会超过70%。
但由于低廉的价格，含d4t的方案在发展中国家仍被广泛使用。在欧洲，药监部门严格限制了d4t的使用范围，仅将其作为其他治疗不可行时的替代方案。
由南非科学家实施的该项试验，采用随机双盲设计，计划纳入1068名初治患者。其目的在于比较低剂量d4t是否与不含d4t(代之以tdf)的治疗方案等效（治疗效果相似，副作用、不良反应类似）。其具体设计为：1）对照组：每日一次、每次30mg剂量的tdf 拉米夫定（3tc) 施多宁（efv），2）研究组：将tdf换为每日两次、每次20mg剂量的d4t，其余与对照组相同。研究的用药观察时间为96周。该研究目前已经纳入200余例患者。
goemaera医生对此提出异议，称该研究的时间跨度相对太短（96周），而d4t很多严重的副作用往往不会在这一阶段显现出来，例如线粒体毒性（目前推测的可能引发脂代谢异常等严重不良反应的病理机制）既与剂量相关，也与使用时间有关。
对于研究时间的质疑，venter教授曾于2012年三月在《南非艾滋病医学杂志》（the southern africa journal of hiv medicine）撰文指出，该项研究目前得到的研究经费可以支持对患者的治疗效果进行两年的观察，这一时间长度对于观察司他夫定的长期毒性来说，的确不够。但是，即或如此，如果两年观察期能够发现低剂量司他夫定的毒性不高于tdf，对于很多不发达国家来说，也是一个重要结果：即司他夫定可以安全的使用两年。另外，venter教授还指出，在该研究中，已经设立了对于最受关注的长期毒性-脂代谢异常-的监测指标。如果在两年研究期中，有数据证明患者的脂代谢异常可能降低，则该研究的观察期就有理由延长，以证明低剂量司他夫定对长期毒性的影响。
venter教授指出，发起该项等效性研究的主要原因之一是相比tdf而言d4t价格更低，尤其在资金缩水、tdf大面积缺货的大背景之下。他说：“作为一名从现实出发的临床医师，你能给我打包票说今后六年内（tdf第一专利期期限是2018年）tdf供应了出岔子或者说全球购买tdf的资金短缺，我们绝对不可能又回到使用30mg的d4t时代？这就是我们需要这个研究的原因。我们需要审视降低d4t剂量后副作用和病人预后的状况。”
即便是tdf的仿制药，每月的花销也是d4t的六倍，而tdf加上恩曲他滨的用药方案也比d4t搭配3tc的方案高出四倍价格。今年南非面临tdf供应不足的情况，venter教授说：“其实病人如果来参加这个研究，他在这里获得tdf的几率比在公共机构更高。就算在很多所谓已经过渡到tdf的国家，你去他们诊所看看，病人都在服用d4t而且还是30mg。当你连d4t都负担不起或者说tdf库存不足时，这个研究的意义尤为重要。”
但是一个在莱索托农村地区进行的队列研究发现：治疗d4t副作用的花费会抵消部分使用d4t节约下来的钱，而且服用d4t病人住院治疗花销也高于服用tdf的病人。服用tdf的病人比服用d4t的病人也有更高的寿命和生活质量。
goemaere医生和vuyiseka dubula认为价格因素不应该成为此类研究的合理动机，尤其是诸如tac这样的组织有多次成功降低抗病毒治疗费用的倡导历史。
在venter教授看来，这个研究事关多个非洲国家艾滋病病人的命运，因为大规模使用d4t的情况显然并不会嘎然而止。
图：司他夫定化学结构
aids map报道原文：
其他相关参考资料
who有关淘汰d4t的指南原文:
plos one 2012年柬埔寨研究：
审校：江华